Appare in un episodio del telefilm Malcolm nel 2001, dopodiché ricopre una piccola parte nel film Hot Chick - Una bionda esplosiva, del 2002. Il successo vero e proprio arriva poco dopo, con un ruolo di primo piano nella serie Settimo cielo, nella quale recita dal 2002 al 2004.
Nel 2003 lavora brevemente come VJ su MTV e più tardi incide la canzone Just Let Me Cry per la colonna sonora del film Quel pazzo venerdì, procurandosi così un contratto con la Geffen Records.
Il suo primo album, Autobiography, debutta nel luglio 2004 direttamente al primo posto delle classifiche USA, vendendo circa 398.000 copie solo nella prima settimana. La Simpson è co-autrice di tutte le tracce, che descrive come sue vere emozioni. La critica si spacca sulle sue performance e in particolare frasi poco amichevoli vengono dalla rivista Rolling Stone, che la etichetta come la brutta copia di Avril Lavigne.
Il singolo che precede l'uscita dell'album, Pieces of Me, è uno dei maggiori successi dell'estate 2004 e viene ben venduto ovunque; i singoli successivi, Shadow e La La riscuotono però meno successo.
Ashlee è apparsa occasionalmente in Newlyweds, un reality show sulla vita coniugale della sorella Jessica con l'allora marito Nick Lachey. Per spingere la sua carriera musicale ha avuto anche un proprio reality su MTV, intitolato The Ashlee Simpson Show, che andava in onda subito dopo quello di Jessica è durato 8 episodi nell'estate 2004, a cui si aggiungono altri 10 fra gennaio e marzo 2005.
Nelle esibizioni dal vivo Ashlee Simpson suona con una band costituita da:
- Ray Brady (chitarra)
- Braxton Olita (chitarra)
- Joey Kaimana (basso, dal 2004 al 2005 questo ruolo è stato ricoperto da Zach Kennedy)
- Chris James (tastiere e voce, dal 2004 al 2005 questo ruolo è stato ricoperto da Lucy Walsh)
- Chris Fox (batteria)
Dal settembre 2004 questa band si chiama ufficialmente Ashlee Simpson and Submission.
In aggiunta al suo primo album Ashlee Simpson ha cantato Christmas Past, Present, and Future per l'album delle vacanze di Natale 2004 Radio Disney Jingle Jams e un duetto con la sorella Jessica per la canzone natalizia Little Drummer Boy per il disco ReJoyce, che hanno cantato insieme nel varietà dell'ABC Nick & Jessica's Family Christmas. Nel 2004 la Simpson riceve il Song of the Summer Teen Choice Award per Pieces of Me, oltre al premio Fresh Face. Vince poi il Billboard Award come artista femminile emergente.
Il 4 gennaio 2005 canta La La nell'intervallo dell'Orange Bowl, entusiasmando i 72.000 spettatori presenti, sebbene la stragrande maggioranza di questi siano fuori dal suo target di mercato. Cosmopolitan la sceglie per la copertina di febbraio, indicandola come la Fun Fearless Female of the Year. Fra la metà di febbraio ed aprile inizia il suo primo tour per gli USA, con due date anche in Canada, ottenendo un grande successo.
Ashlee Simpson ottiene quindi un ruolo come l'aspirante attrice Clea nel film Undiscovered, una pellicola indipendente distribuita nelle sale nell'agosto 2005. La sua interpretazione raccoglie critiche positive, ma il film è un flop, tanto che incassa solo $676.048.
I Am Me, il suo secondo album, esce negli Stati Uniti nell'ottobre seguente e con esso la cantante-attrice si propone di incorporare in senso della musica degli anni '80. I Am Me debutta direttamente al numero 1, vendendo in pochissimo 220.000 copie, ma le vendite calano ben presto e a gennaio 2006 non si arriva al milione di dischi venduti. Il primo singolo, Boyfriend, diventa un'hit negli USA e in tutto il mondo.
A fine settembre Ashlee Simpson inizia un tour di concerti da Portland. A metà dicembre ha uno svenimento dopo una performance in Giappone, dovuta probabilmente ad eccessivo stress; viene ricoverata in ospedale, ma senza nessuna grave conseguenza.
Attualmente Ashlee da fine Ottobre è tornata in studio di registrazione per lavorare sul nuovo materiale.Come produttori dell'album spicca il nome di Ron Fair (Già produttore in passato di Christina Aguilera,Britney Spears)e Robert Smith dei The Cure. Il nuovo album rispetto ai due precedenti dovrebbe essere più Soul ed r&b. Il nuovo album dovrebbe uscire verso la seconda metà del 2007 ovvero i mesi che vanno da Giugno a Dicembre, ma sul sito ufficiale è apparsa ufficialmente la data di rilascio del suo nuovo album a Novembre 2007. Da una recente intervista per una emittente americana Ashlee ha dichiarato che prenderà tutto il 2007 per registrare e che l'album uscirà prima del 2008. Nuove Indiscrezioni sul nuovo album di Ashlee Simpson provengono proprio da lei, che a TRL U.S.A. ha dichiarato che la produzione del nuovo album sta andando molto bene e che sono ad un buon punto, ha dichiarato anche che nel nuovo album ci sarà l'aiuto di Tom Petty,India Aire e Will.I.Am. Ashlee ha confermato anche che l'uscita del suo terzo album sarà prevista per la seconda metà del 2007. Il 6 Marzo MTV ha parlato del nuovo album di Ashlee Simpson, il quale sarebbe stato con un sound più soul rispetto ai precedenti album, e che l'uscita potrebbe essere prevista per Ottobre. Inoltre Ashlee Simpson ha detto che sta scrivendo l'album con tantissime persone. Ashlee ha rivelato ad una intervista ad mtv america che il prossimo album uscirà per novembre. Il titolo del primo singolo del nuovo album dovrebbe essere "I Don't Wanna Fight"; la data di uscita del singolo non è ancora stata resa nota.
È apparsa sulla copertina di dicembre 2005/gennaio 2006 di Teen People con la sorella Jessica, di Blender (dicembre 2005), Cosmopolitan (gennaio 2006), Seventeen (marzo 2006), ELLE (marzo 2006), Cosmopolitan (settembre 2007) e Seventeen (settembre 2007)
