Nata nel Queens (New York), da sempre intenzionata a diventare attrice, studia presso la "Hillcrest High School" e contemporaneamente frequenta un corso di recitazione, dove conosce Peter Marc Jacobson, futuro produttore, che nel 1978 diventa suo marito.
Dopo altri lavori, come la parrucchiera e l'estetista in un suo salone di bellezza, nel 1977 debutta, in piccolo ruolo, nel film La febbre del sabato sera con John Travolta.
Dopo alcune partecipazioni in film più o meno modesti, nel 1993 interpreta la spumeggiante Francesca Cacace nella sitcom La Tata, dove interpreta una venditrice di cosmetici porta a porta che viene assunta da un affascinante milionario, per badare ai suoi tre figli. Grazie a questa serie, la Drescher mette in luce il suo talento comico e acquisita una certa notorietà. La serie, che ha permesso alla Drescher di lavorare anche come autrice, produttrice e regista di alcuni episodi, chiude i battenti nel 1999.
Per il cinema recita in film come Jack di Francis Ford Coppola, Cadillac Man, Ho solo fatto a pezzi mia moglie e L'amore è un trucco di cui è protagonista e produttrice.
Dopo alcuni anni passati a lottare contro un cancro all'utero, e a sottoporsi a varie sedute di chemioterapia, nel 2005 torna a lavorare, ed interpreta Fran Reeves nella sitcom A casa di Fran, di cui è anche produttrice.
